Para la primavera y el verano de 1482 Leonardo se encontraba en Milán, una de las pocas ciudades en Europa que superaban los 100.000 habitantes, en el centro de una región populosa y rica. Decidió establecerse en Milán al darse cuenta de que los potentes señores tenían siempre necesidad de nuevas armas para la guerra interna, y consideraba que sus proyectos en la materia eran dignos de ser considerados por el ducado de Milán, aliado de los Médicis.
Leonardo, que según dice Vasari, era un músico de gran talento, creó una lira de plata en forma de cabeza de caballo, con la que Lorenzo de Médicis quedó tan impresionado que decidió enviarlos a los dos, la lira y su hacedor, a Milán, para asegurar la paz con Ludovico el Moro[1]. «Tenía treinta años» - escribe el Anónimo - «cuando el llamado Lorenzo el Magnífico le envió al duque de Milán a presentarse él mismo con Atalante Migliorati una lira, pues era único en el arte de tocar tal instrumento».
Es en Milán donde Leonardo escribió la llamada carta de recomendación a Ludovico el Moro (en realidad, sintiéndose inseguro sobre su modo de expresarse, la hizo escribir por un llamado "hombre cultivado"), conservada en su Códice Atlántico, describiendo ante todo sus proyectos de aparatos militares, de obras hidráulicas, de arquitectura, y sólo al final, de pintura y escultura. El duque se maravilló de todos los conocimientos que dominaba Leonardo: pintura, dibujo, mecánica, ingeniería militar y ciencias naturales. Podía hacer esculturas en mármol, bronce o terracota. También pequeños cañones (bombardas), trazar caminos y construir portones.
El 25 de abril de 1483, con los hermanos pintores Evangelista y Giovanni Ambrogio De Predis, por un lado, y Bartolomeo Scorione, prior de la Confraternidad milanesa de la Inmaculada Concepción, por otro, estipuló el contrato para un retablo a colocar sobre el altar de la capilla de la Confraternidad en la iglesia de San Francesco Grande; es el primer documento relativo a La Virgen de las Rocas, que atestigua su presencia en Milán, huésped de los hermanos De Predis en Porta Ticinese. La elaboración de este cuadro llevó bastante tiempo, implicó un litigio y acabó habiendo dos versiones de la obra.
Mientras tanto, en 1485 Ludovico el Moro le había encargado un cuadro para enviarlo como regalo al rey de Hungría Matías Corvino. En 1487 le pagaron los proyectos para el cimborrio de la catedral de Milán.
En los primeros meses del año 1489 se ocupó de las decoraciones, en el Castillo Sforzesco, para las bodas de Gian Galeazzo Sforza e Isabel de Aragón, interrumpidas de repente por la muerte de la madre de la esposa, Hipólita de Aragón, y escribe su Libro titulado de figura humana. Este mismo año debieron empezar los preparativos para una estatua ecuestre de Francesco Sforza, antepasado de Ludovico el Moro, pues el 22 de julio Pietro Alamanni comunicó a Lorenzo el Magnífico la demanda de Leonardo de obtener la colaboración de fundidores de bronce florentinos.
El 13 de enero de 1490 se reanudaron las fiestas por las bodas Sforza - Aragón, en las cuales, escribe el poeta Bernardo Bellincioni en 1493, «se había fabricado, con el gran arte e ingenio del Maestro Leonardo da Vinci florentino, el "Paraíso" con todos los siete planetas que giraban y los planetas estaban representados por hombres»; el 21 de junio marchó a Pavia junto con Francesco di Giorgio Martini. Es la época en que ejecuta una serie de pinturas de caballete como el Retrato de dama, llamado La Belle Ferronnière del Louvre.
En 1491 tomó a su servicio a Gian Giacomo Caprotti da Oreno, de diez años, llamado Salaí –diablo, un mote tomado del Morgante de Pulci - a quien Leonardo definió un año más tarde como "ladrón, embustero, obstinado, glotón", pero al que tratará siempre con indulgencia.
Se encargó, en 1492, de los festejos para las bodas de Ludovico el Moro y Beatriz de Este y para las de Ana Sforza y Alfonso I de Este.
En 1493, estando en el séquito del cortejo que acompañaba a Alemania a Bianca Maria Sforza, esposa del emperador Maximiliano I de Habsburgo, vio el lago de Como, visitó la Valsassina, la Valtellina y el Valchiavenna. El 13 de julio parece haber recibido la visita de su madre, Caterina.
En 1494 ejecutó trabajos de mejora en una finca de los duques cerca de Vigevano.
Inició en 1495 la Última Cena, en el refectorio de Santa Maria delle Grazie y las decoraciones de las estancias en el Castillo Sforzesco que interrumpió en 1496. En este año, la detallada lista de gastos para una sepultura y funeral sugiere la muerte de su madre Caterina.
En 1497 el duque de Milán solicitó al artista que concluyera la Última Cena, que terminó, probablemente, a finales de año.
En 1498 terminó al decoración de la Sala delle Asse del Castillo Sforzesco. Del 2 de octubre de ese año es el acta notarial en la que Ludovico el Moro le donó una viña cerca del monasterio de Santa María delle Grazie y San Vittore.
En marzo de 1499 consta que estaba en Génova junto a Ludovico, sobre el cual se ceñía la tempestad de la guerra que él mismo había contribuido a provocar; mientras Ludovico estaba en Innsbruck, buscando en vano hacerse aliado del emperador Maximiliano, Luis XII conquistó Milán el 6 de octubre de 1499. Leonardo se encontró una mañana con que los arqueros franceses estaban usando su modelo de arcilla a escala real del caballo de la estatua ecuestre de Francisco Sforza como blanco de práctica para el tiro. El 14 de diciembre Leonardo hizo depositar 600 florines en el Hospital de Santa María Nuova de Florencia, que actuaba como banca y abandonó Milán con su asistente Salaino y el matemático Luca Pacioli.
En Milán, Leonardo había pasado el periodo más largo de su vida, casi 20 años, y volvió luego por periodos más cortos en años sucesivos. Durante los años milaneses Leonardo mantuvo su propio taller, en el que trabajaron varios aprendices. Muchos de los más prominentes alumnos o seguidores de la pintura de Leonardo lo conocieron en Milán o incluso trabajaron con él, entre los que puede citarse a Bernardino Luini, Giovanni Antonio Boltraffio y Marco d'Oggiono. Si bien al principio de su estancia debió tener algunas dificultades con la lengua hablada por el pueblo (en aquellos tiempos la lengua italiana como "toscano medio" no existía, todos hablaban sólo el dialecto propio), los expertos encuentran en sus escritos del final de esta época "lombardismos".
Leonardo permaneció primero en Vaprio d'Adda, cerca de Bérgamo, en la villa del conde Giovan Francesco Melzi.
Luego pasó por Mantua, siendo huésped de Isabel de Este, a la que hizo dos retratos a carboncillo. Llegó a Venecia en marzo de 1500. Allí fue empleado como un arquitecto militar e ingeniero, ideando métodos de defender la ciudad de un ataque naval, previsiblemente de los turcos. Decidió después regresar a Florencia.
